شیوع چاقی و اختلالات همراه، مثل سندروم متابولیک و دیابت نوع 2 ، در دهه های گذشته افزایش جهانی داشته است. چاقی خطر بسیاری از بیماریهای دیگر را نیز افزایش می دهد، مثل آترواسکلروز، بیماری کبد چرب غیر الکلی، و سرطان های خاص. نگرش اخیر اشاره می کند که فلور میکروبی روده ای می تواند نقش مهمی در چاقی و بیماریهای همراه آن داشته باشد. روده انسان پناهگاه اجتماع میکروبی پیچیده، گوناگون و گسترده ای است که میکروفلورا یا میکروبیوتا روده نامیده می شود. میکروبیوتا روده انسان حدوداً شامل 1014 باکتری و موجود ابتدایی است که تقریباً از 1100 نمونه شایع تشکیل شده، با حدوداً 160 نمونه به ازای هر فرد. بطور کلی میکروفلورا نسبت به ژنوم میزبان ما حاوی 150 برابر ژن بیشتر است. جدا از عملکردهای بسیار سودمند برای میزبان (مثل هضم پلی ساکاریدهای گیاهی غیر قابل هضم دیگر)، این اکوسیستم مجزا پتانسیل فوق العاده ای برای تعامل فیزیولوژیکی و پاتولوژیکی با میزبان دارد. به طور مثال ما قبلاً یاد گرفته ایم که میکروبیوتا توسعه غشاء موکوسی و سیستم ایمنی سیستمیک را تحریک کرده و تولید مجدد اپیتلیوم روده ای را کنترل می کند.
پیشرفت چاقی و سندروم متابولیک فرآیند پیچیده ای است که شامل عوامل ژنتیکی و محیطی است و همراه با مسیرهایی است که متابولیسم را به سیستم ایمنی و بر عکس وصل می کنند. بررسی های مهمی روی رابطه فلورا میکروبی روده با چاقی توانسته تغییرات عمیقی را در ترکیب و عملکرد متابولیک میکرو بیوتای روده در افراد چاق معین کند، که بنظر می رسد ((میکروبیوتای چاق)) را قادر می سازد انرژی بیشتری از رژیم غذایی بگیرد. علاوه بر این، این بررسی ها نشان داده اند که میکروبیوتای روده با سلولهای اپیتلیال میزبان عملکرد متقابل دارد تا به طور غیر مستقیم مصرف و ذخیره انرژی را کنترل کند.
بررسی های ژنتیک، ژنهای چندگانه ای را تشخیص داده که خطر افزایش یافته ای برای چاقی ایجاد می کنند که بطور فردی نسبتاً اثر ناچیزی روی گرسنگی، سیری و مصرف غذا دارند. با این وجود این اثرات ناچیز می تواند در محیط فعلی تقویت شود، بطوریکه در بسیاری بخشهای جهان، تقریباً مقادیر نامحدودی غذا در طی دهه های گذشته در دسترس بوده است. در این مقاله ما درباره مستندات فعلی در رابطه با اینکه چگونه میکروبیوتای روده ای می تواند نقش برجسته ای در پیشرفت چاقی و سندروم متابولیک داشته باشد و از این رو منجر به اپیدمی چاقی شود بحث خواهیم کرد.
میکروبیوتای روده ای در چاقی انسانی و حیوانی: شواهدی از اختلال.
روشهای ملکولی جدید مستقل از کشت میکروبی، که بر مبنای توالی DNA میکروبی هستند، توانایی ما را برای مطالعه اجتماعات میکروبی دگرگون ساخته اند. (25و24) این روشها نشان داده اند که میکروبیوتای روده ای پستانداران به چهار دسته باکتریایی تعلق دارند: (1) باکتریودت های گرم منفی و (2) پروتئوباکتریا و (3) آکتینو باکتریا گرم مثبت و (4) فیرمیکوت ها. شواهد اولیه برای یک میکروفلورا تغییر یافته مرتبط با چاقی از بررسی هایی درمدل موش ob/ob با کمبود لپتین بدست آمد. توالی سازی srRNA16 از میکروبیوتای روده انتهایی موشهای ob/ob، +/ob لاغر و هم نیاهای وحشی و مادران +/ob آنها، همگی از یک رژیم غذایی استفاده کردند و مشخص شد که موشهای ob/ob کاهش فوق العاده ای در فراوانی باکتریودت ها و افزایش نسبی در فیرمیکوت ها نشان می دهند (17) تغذیه جوندگان وحشی (از نظر ژنتیکی) با غذای چرب و پلی ساکاریدی منجر به تغییرات میکروبی مشابهی شد.(26) عوامل مخدوشگر مختلفی که روی ترکیب و عملکرد میکروبی اثر می گذارند، شامل خود رژیم غذایی، استفاده از آنتی بیوتک ها (و داروهای دیگر)، که بطور چشمگیری تنوع باکتریایی را کاهش می دهد/(27) اثرات احتمالی مرتبط با پیش زمینه ژنتیکی مدلهای حیوانی.
بر طبق مدلهای حیوانی، لی و همکارانش، تفاوتهای مشابهی با افزایش در نسبت فیرمیکیوت ها/ باکتریودت ها در میکروبیوتای روده انتهایی در چاقی انسانی مشاهده کردند. (29) بررسی دیگری نشان داد که فیرمیکیوت ها در افراد چاق و لاغر غالب هستند و در سه بیمار که تحت جراحی بای پس معدی روکسن Y قرار گرفتند، کاهش یافته بود.(30) بر خلاف مطالعات قبلی، فرانک و همکارانش توضیح دادند که پری وتلاسیا، یکی از زیر گروههای باکتریودیت ها، در چاقی بسیار غنی شده (فراوان) هستند، دوباره باید به مسئله بالقوه مهم رژیم غذایی به عنوان عاملی مخدوشگر اشاره کرد، چرا که هر بیماردر بررسی لی(29) یا تحت رژیم محدود چربی یا زژیم محدود کربوهیدرات بود، در حالیکه در بررسی فرانک محققان ترکیبات غذایی را محدود نمی کردند. بررسی دیگری نیز کاهش باکترودیت ها را در چاقی و افزایش فیرمیکویت ها (مثل لاکتوباسیلی) را نشان داد. (31) بیماران باردار سنگین وزن (هفته 24) نیز کاهش تعداد بیفید و باکتریاوباکتریودتها را نشان دادند در حالیکه تعداد افزایش یافته فیرمیکوت های خاص(استافیلوکوکوس)یاپروتئو باکتریا (مثل انترو باکتریاسا از قبیل اشرشیا کولی) قابل ردیابی بود. (32)
با این وجود باید اشاره کرد که تغییرات شاخص ذکر شده در میکروبیوتای روده ای، در چاقی انسانی توسط تمام محققان یافت نشده است. (34و33) شوایتزر و همکارانش حتی نسبتهای پائین تری از فیرمیکوت ها به باکتریودت ها را در بزرگسالان چاق در مقایسه با افراد کنترل لاغر گزارش کردند(33) بررسی دیگری نیز هیچ تفاوتی بین افراد چاق و لاغر در تعداد باکتریودت های اندازه گیری شده در نمونه های مدفوع و هیچ تغییر معناداری در استفاده از رژیم های کاهش وزن نیافت. با این وجود، کاهشهای معنادار وابسته به رژیم غذایی در یک گروه فیرمیکوت های تولید کننده بوتیرات یافت شد. (34) یک مقاله شگفت آور اخیراً توسط آروموگان و همکاران ارائه شده که ترکیب پلی ژنتیک 39 نمونه مدفوع از 6 ملیتهای مختلف را مورد بررسی قرار می دهد. از ترکیب این داده ها با مجموعه داده های منتشر شده قبلی، محققان سه دسته ترکیب میکروبیوتال فردی را تشخیص دادند که به انتروتایپ (انواع روده ای) معروفند و خاص ملت یا قاره خاصی نیستند. جالب است که نتایج آنها هیچگونه همبستگی بین شاخص توده بدنی ( BMI) و نسبت فیرمیکوتس ها/ باکتریودت ها را آشکار نکرد. تحلیل آنها نشان می داد که بیوماکرهای عملکردی مشتق از متاژنومیک ممکن است مهمتر از شاخص های پلی ژنتیک باشند، چرا که آنها سه ملکول نشانگر را تشخیص دادند که همبستگی قوی با شاخص توده بدنی میزبان داشت، دو تا از آنها کمپلکس های ATPase بودند که رابطه یافت شده بین برداشت انرژی و چاقی در میزبان را تقویت می کرد. داده های مختلف در چندین مطالعه انسانی، فشار بیشتری روی اهمیت عوامل بالقوه مخدوشگر مثل رژیم غذایی یا تنوع روز به روز در آرایش میکروبیوتای وارد می کند و نیز نیاز به طراحی مطالعاتی با کنترل خوب را بیان می کند. با این وجود مطالعات اندکی افزایش در نسبت فیرمیکوت ها/ باکتریودت ها (32/31/29) را نشان داده اند، دیگران در نشان دادن چنین همبستگی شکست خورده اند (35-33-30). بنابراین تفاوت در سطح نژادی احتمالاً اهمیت کمتری نسبت به جنبه های عملکردی متاژنومیکی دارد.
برداشت انرژی تأثیر پذیرفته از میکروبیوتا
میکروبیوتای روده ای به طریق بسیاری به میزبان بهره می رساند، از جمله، ایجاد توانایی برای استخراج کالری از پلی ساکاریدهای معمول غیر قابل هضم در رژیم (36)، از طریق آنزیمهایی مثل گلیکوزید هیدرلاز و آنزیمهای دیگری که در ژنوم انسانی رمز گشایی نمی شوند. (39-37) مطالعات روی موشهای بدون میکروب نشان داد که میکروبیوتای روده، عمدتاً از طریق استخراج بیشتر انرژی از غذا و تنظیم ذخیره چربی، چاقی را تقویت می کند (39-16) و موشهای بدون میکروب از ابتلا به چاقی و سندروم متابولیک محافظت می شوند. (20-17-16) بویژه بازگردادندن فلورای روده ای مرسوم به موشهای بدون میکروب باعث افزایش چشمگیری در چربی بدنی، تری گلیسیریدهای کبدی، گلوکز پلاسما ناشتا و مقاومت به انسولین شد. وجود یک جمعیت میکروبی، برداشت مونوساکاریدهای روده ای را تقویت می کرد و منجر به افزایش لیپوژنز و تجمع تری گلیسیریدهای بافت چربی و کبد می شد. جدا از این اثرات معمول میکروبیوتا روی کاربری غذا، موشهای ob/ob می توانند با کارایی بهتری نسبت به حیوانات وحشی لاغر، از غذا انرژی برداشت کنند. (41) تحلیل توالی متاژنومیک و بازسازی مسیرهای متابولیک فلورای روده انتهایی موشهای ob/ob نشان داد که تغییر در فراوانی نسبی باکتریودت ها و فیرمیکوت ها همراه با یک تغییر (switch) در پتانسیل متابولیک میکروبیوتا بود که به میکروبیوم روده ای ob/ob ظرفیتی بالاتر برای برداشت انرژی از غذا می داد (20) قابل توجه اینکه، این ویژگی چاقی از طریق پیوند زدن مدفوع از موشهای چاق به موشهای بدون میکروب قابل انتقال بود. (26-20) موشهای ob/ob نیز موجودات اولیه متانوژنیک بیشتری را سکنی می دادند که امکان داشت. کارایی تخمیر باکتریایی را از طریق برداشت H2را افزایش دهند. بررسی ها با متانوبروی باکتر اسمیتی و باکتریودهای تایتوآمیکرون نشان داد که کلنی سازی با هم نه تنها کارایی را افزایش می داد، بلکه در مقایسه با موشهای کلنی شده با هریک ازارگانیسم ها به تنهایی، می تواند اختصاصی بودن تخمیر پلی ساکارید باکتریایی را تغییر داده و چاقی را افزایش دهد. (42) بررسی های بیشتر توانسته پیچیدگی های بیشتری را در رابطه با افزایش بالقوه برداشت انرژی ازرژیم از طریق میکروبیوتای چاق القا شده توسط ژنتیک یا رژیم رانشان دهد.(43) در این بررسی، مؤلفان نشان دادند که سن و رژیم هر دو عوامل مهمی هستند، نه تنها برای ترکیب میکروبیوتای روده بلکه برای توان بالقوه آنها برای استخراج انرژی. پروتکل های تجربی که مجوز کلنی سازی موشهای بدون میکروب را با فلورای انسانی فراهم می کنند، برای بررسی اثرات رژیم های غذایی مختلف و دیگر عوامل مخدوشگر (مثل سن روی میکروبیوتا) و عوارض بعدی آنها برای متابولیسم میزبان، ضروری هستند. (44)
اثرات رژیم غذایی و دیگر عوامل روی ترکیب میکروبیوم روده:
برخی از شواهد نشان می دهند که عوامل غذایی ممکن است اثرات عمیقی روی ترکیب میکروبیوتال داشته باشد. بررسی روی موشهای B- ناک اوت مولکول رسیتین مانند که به چاقی ناشی از رژیم مقاومند، نشان داد که عوامل غذایی تعیین کننده اصلی ترکیب میکروبی هستند و در واقع مرتبط تر ازخود چاقی هستند. در این بررسی، تعویض با رژیم پرچربی منجر به کاهش باکتریودت ها شد، در حالیکه تعداد فیرمیکوت ها و پروتئوباکتریا افزایش می یافت. مهمتر اینکه این مسئله با وجود چاقی و یا عدم وجود چاقی مشاهده می شد که قطعاً نشان دهنده این است که باید رژیم غذایی را به عنوان یک عامل مخدوشگر تأثیر گذار روی ترکیب میکروبی مورد بررسی قرار داد. در بررسی دیگری، اجتماعات میکروبی مدفوع انسان بالغ به صورت تازه و یا فریز شده از دهندگان لاغر، به موشهای بدون میکروب j16BL75C منتقل شد. (44) این موشهای دارای میکروبهای انسانی، نوعی میکروبیوتای پایدار و قابل توارث ایجاد کردند که بسیاری از تنوع باکتریایی میکروبیوتای اعطاکنندگان را مجدداً ایجاد می کرد. تغییر در رژیم غذایی (مثلاً از رژیم پلی ساکارید گیاهی کم چرب به رژیم پر شکر پر چرب) می توانست ساختار میکروبیوتا را در طی یک روز واحد همراه با تغییراتی در مسیرهای متابولیک در میکروبیوم تغییر دهد. وقتی از رژیم غربی استفاده شد، این موشهای دارای میکروبیوم انسانی، چاقی افزایش یافته ایی را نشان دادند و این ویژگی با پیوند زدن میکروبیوتا قابل انتقال بود. (44) پیش زمینه ژنتیک میکروبیوتای ما می تواند تعیین کند که چگونه عوامل غذایی خاصی به کار گرفته شوند. تفاوتهای ژنتیکی و عملکردی بین باکتروئیدهای SPP قابل پیش بینی است که چگونه این باکتری ها فروکتان را بکار می گیرند (طبقه ای از پلی ساکاریدهای فروکتوزی).(46) بدون شک رژیم غذایی بر میکروبیوم روده اثر می گذارد، تغییرات خیلی سریع رخ می دهند، و چاقی می تواند با پیوند زدن مدفوع قابل انتقال باشد.
میکروبیوتای روده ای در کودکانی که غذاهای مدرن غربی را می خورند یا یک رژیم غذایی آفریقایی روستایی ممکن است بر مبنای یکسانی متفاوت باشد.(47) کودکان بورکینافاسو یک غنی سازی معناداری از نظر مقدار باکتریودت ها و تخلیه فیرمیکوتها را نشان می دادند، با فراوانی معناداری دررده باکتریها پری وتلا و گزیلانتی باکتر که ژنهای لازم برای انجام هیدرولیز سلولز و گزیلان راکد میکنند. این کودکان آفریقایی در واقع محتوای بالاتری از نظر اسیدهای چرب زنجیره کوتاه داشتند (SCFA).
میکروبیوتای روده در آفریقایی روستایی می تواند به افراد اجازه دهد تا دریافت انرژی از فیبرها را به حداکثر برسانند، در حالیکه از التهاب و عفونت جلوگیری می کند.(47) عوامل ژنتیکی و محیطی ممکن است با تفاوتهای عمده مشاهده شده در ترکیب میکروبیوم روده این کودکان مشارکت معناداری داشته باشند. علاوه بر رژیم غذایی، ژنتیک و دیگر عوامل محیطی نیز ممکن است میکروبیوتای روده را شکل دهند. بنسون و همکارانش در موشها یک هسته میکروبیوتای قابل اندازه گیری یافتند که شامل 64 گروه تاکسونومیک بود که در بیشتر حیوانات متفاوت بود و وابستگی زیادی به ژنوتیپ فرد میزبان داشت.(48) این بررسی مکان کمی این ویژگی میزبان را تشخیص داد که قادر بود نمونه های میکروبی افراد را کنترل کند. پیچیدگی عوامل اثر گذار روی میکروبیوم روده در اوایل زندگی در بررسی تازه ای توسط koening و همکارانش ثابت شد.(49) اغلب ((جابه جایی های بی نظم)) در میکروبیوم با حوادث استثنایی زندگی همراه بود و جالب اینکه گونه های پناه گرفته روی ژنهای عملکردی دخیل در تخمیر پلی ساکاریدهای گیاهی، حتی قبل از معرفی غذاهای جامد وجود داشتند. به طور کلی تنوع فیلوژنتیک به تدریج با گذشت زمان پیشرفت می کند. این بررسی ها با یافته های اخیر مطابقت دارند که دوقلوهای لاغر و چاق در سطح ژنی دارای میکروبیوم هسته ای مشترک هستند نه در سطح نژادی.
چاقی، میکروبیوتا و یکپارچگی اپیتلیال
برخی از شواهد آزمایشگاهی نشان می دهند که غذای پر چربی می تواند روی یکپارچگی مخاط اثر گذاشته و باعث آسیب نفوذ پذیری روده شده و متعاقباً از طریق جا به جایی لیگاندی های TLr باعث التهاب سیستمیک شود.(50)
کربوهیدراتهای پربیوتیک و یا آنتی بیوتیک ها سطوح اندوتوکسین سیستمیک و بیان سیتوکین التهابی در کبد را پائین می آورند.(50) این چنین بهبودهایی در التهاب متابولیک موشهای چاق نه تنها شامل تغییرات میکروبیوتا می شود، بلکه شامل بیان پپتید شبه گلوکاگون2 (Glp2) نیز می شود،(51)( یک عامل رشد روده ای با فعالیتهای ضد التهابی که عملکرد سدمانند روده را ثبات می بخشد.) (53) پربیوتیک درمانی توانسته نفوذپذیری روده، بیان کبدی سیتوکینهای پیش التهابی و حساسیت انسولین را در موشهای ob/ob بهبود بخشد که در موازات با تقویت بیان Glp2 روده ای بود. درمان حیوانات با آگونیست Glp2 اثرات سودمند مشابهی را نشان داد. (51) ثابت شده که سیستم اندوکانابینوئید (endocannabinoid) می تواند بطور بالقوه اثر میکروبیوتا را بر روی نفوذپذیری روده تعدیل کند. مطالعاتی شامل آگونیست ها و آنتاگوسیستهای خاص نشان داد که سیستم اندوکانابینوئید نه تنها نفوذپذیری روده، بلکه سطوح LPSپلاسما و آدیپوژنزیزرا نیز کنترل می کند. (54) اندوکانابینوئید بیان mRNA پروتئین اتصال محکم 1- اوکلودین را افزایش و بیان کلائودین1 را کاهش می دهد )حمایت بیشتر از نقش بالقوه در تنظیم نفوذپذیری روده). (55) موشهای صحرایی اسپراگوداولی، نوعاً هم با فنوتیپ مستعد چاقی و هم با فنوتیپ مقاوم به چاقی وجود دارند. از این رو این مدل می تواند راه جالبی برای تشخیص اثر رژیم از چاقی و التهاب مرتبط با آن باشد. وقتی با رژیم با چربی بالا تغذیه شدند، تنها موشهای مستعد به چاقی افزایش در بیان Tlr4 ایلئوم همراه با التهاب ایلئوم را نشان دادند. علاوه بر این نفوذپذیری روده و سطوح اندوتوکسین سروم در موشهای مستعد به چاقی افزایش می یافت، اما در موشهای مقاوم به چاقی این افزایش دیده نشد. بهر حال میکروبیوتاهایی که تحت تأثیررژِیم قرار می گیرند در هر دو گروه تغییر کرد. از این رو،اگر چه رژیم پر چرب روی میکروبیوتا اثر می گذارد، عوامل دیگر (میزبان) نیز می تواند عملکرد سد مانند روده و القای التهاب محلی/ سیستمیک را تعیین کند. در واقع امکان دارد، تعاملات چندگانه بین عوامل غذایی مشخص، میکروبیوتا یا محصولات آنها و سیستم ایمنی ذاتی اتفاق بیافتد و بر عملکرد سد مانند تأثیر بگذارد.بطور مثال پروتئین های گلوتن گندم در غذا(گلیادین)تعداد سلولهای گابلت را در روده کوچک کاهش می دهند بویژه در پیوستگی با باکتری های روده ای خاص (مثل اشرشیا کولی)، و از این رو منجر به تخریب اتصالات محکم می شوند.(57) آنتی بیوتیک درمانی ممکن است عامل اثر گذار دیگری روی یکپارچگی اپیتلیال باشد چرا که درمان با مترونیدازول ضخامت موکوس را کاهش داده و از این رو موشها را به کولیت ناشی از سیترو باکتر رودنتیوم مستعد می سازد.(58) علاوه بر این استفاده گسترده از آنتی بیوتیک ها در اوایل زندگی به عنوان رابط برای چاقی اپیدمیک شناخته شده است. (4)
با این وجود مشخص نشده که آیا عملکردسد مانند معدی- روده ایی در چاقی انسانی نیز مختل می شود یا نه. در واقع، در بررسی تازه ای روی 13 فرد چاق و 11 فرد کنترل، شواهدی از عملکرد معیوب "سد مانند" دیده نشده علی رغم اینکه سطوح CRP (یک شاخص التهاب) بالا می رود،(59). برای تعریف بهتر یکپارچگی اپیتلیال در چاقی انسان و نقش بالقوه آن در میکروبیوتا نیاز به تحقیقات بیشتری است.
میکروبیوتای روده، ژنهایی از میزبان را تنظیم می کنند که فرآیندهای متابولیک را کنترل می کنند.
کلنی سازی موشهای بدون میکروب به طور عمده ای رونویسی واسطه های مختلف درروده را تغییر می دهد (بویژه در سلولهای مخاط)، از این رو تنظیم عملکردهای کلیدی روده مثل جذب غذا، عملکرد سد مانند موکوس، عملکردهای متابولیک و آنژیوژنزیز را تغییر می دهد (60) فاکتور چربی القا شده در اثر ناشتا (fiaf، همچنین معروف به angiopoietin like protein4) یک بازدارنده لیپو پروتیئن لیپاز(LPL) در گردش است که توسط روده، کبد و بافت چربی تولید می شود. (61) میکروب دار کردن موشهای بدون میکروب بیان fiaf را در سلولهای اپیتلیال روده متوقف می سازد. (16) افزایش فعالیت LPL ادیپوسیت منجر به افزایش برداشت سلولی اسیدهای چرب و تجمع تری گلیسیرید ادیپوسیت می شود. موشهای -/-fiaf بدون میکروب و موشهای میکروب دار شده دارای مقدار وزن چربی بدنی کل یکسانی هستند (مثلاً fiafسرکوب شده) و این نشان می دهد که fiaf واسطه ای برای تنظیم میکروبی ذخیره انرژی است. (16) بر خلاف این، موشهای دارای رژیم پر چرب کامل شده با لاکتو با سیلوس پاراکاسی، به مراتب میزان چربی بدنی پائین تری را نشان دادند به موازات افزایش در سطوح در گردش fiaf(62) در واقع لاکتوباسیلوس پاراکاسی، بیان fiaf را در سلول اپیتلیال کولون، upregulate می کند و تلقیح دهانی موشهای بدون میکروب با این نمونه ها منجر به افزایش سطح fiaf در گردش می شود. (62) بیان fiaf هیپوتالاموسی توسط تنظیم کننده های فیزیولوژیک اشتها تنظیم می شود و از طریق جلوگیری از فعالیت AMPK هیپوتالاموسی اثرات آنورکسیژنیک آنها را تعدیل میکند.بنابراین به نظر می رسد fiaf نقش مهمی در تنظیم مرکزی متابولیسم انرژی دارد. (63) دستکاری fiaf توسط میکروفلورا به نظر می رسد یک مدل از نمونه اصلی کنترل از راه دور فیزیولوژی میزبان آن است. (شکل 1)
مسیر دیگری که طبق پیشنهادات مسئول فنوتیپ پیوسته لاغر موشهای بدون میکروب با رژیم پر چرب است، AMPK می باشد. AMPK یک آنزیم کلیدی است که از مخمر به انسان حفظ شده و به عنوان یک مقیاس سوخت عمل می کند که وضعیت انرژی سلولی را کنترل می نماید.(64) فنوتیپ لاغر موشهای بدون میکروب با رژیم غذایی غربی با افزایش سطح ampk فسفوریله شده در عضلات اسکلتی و کبد، افزایش در سطح آنزیم های دخیل در اکسیداسیون اسیدهای چرب مثل استیل کوآکربوکسیلاز یا کارنیتین پالمیتویل ترنسفراز، کاهش ذخیره گلیکوژن و افزایش حساسیت انسولین کبدی ارتباط داشت(39). بنابراین میکروبیوتای ما ممکن است از طریق مسیرهای متابولیک مثل ampk بر روی اکسیداسیون اسید چرب عضله اسکلتی اثر بگذارد(شکل 1). مسیر دقیقی که بوسیله آن میکروبیوتا بهampk کبد یا عضله اسکلتی سیگنال می فرستد روشن نیست اما به نظر می رسد مستقل از fiaf باشد.(39)
مسیر سومی که روی ذخیره انرژی میزبان اثر می گذارد، نیز شامل سلولهای اپیتلیال روده به عنوان حسگرهای محصولات میکروبیال می باشد. میکروبیوتای روده، طیف گسترده ای از هیدرولازها را سنتز می کند، (65) که کربوهیدراتهای پیچیده غذایی را به مونوساکاریدها و SCFAها هضم می کند، مثل استات، پروپیونات و بوتیرات. به عنوان محصولات انتهایی تخمیر باکتریایی، این SCFAها یک منبع مهم انرژی را فراهم می کنند. SCFAها نه تنها به طور passive در گردش خون منتشر می شوند، بلکه ممکن است در روده به عنوان ملکولهای سیگنال دهنده عمل کنند. پروپیونات و استات لیگاندهایی هستند برای دو G پروتئین (رسیتورهای جفتی) ، Gpr41 و Gpr43 که عمدتاً توسط سلولهای اپیتلیال روده بیان می شوند. (67-66) موشهای میکروب دار شده-/- Gpr41 و موشهای -/-Gpr41 بدون میکروب که تنها با باکتریود تتایوتا میکرون و متانو بروی باکتر کلنی شدند، بسیار لاغرتر از انواع وحشی هستند، علیرغم اینکه سطح مصرف خوراک یکسان است و هیچ تفاوتی بین موشهای وحشی و بدون میکروب وجود ندارد. (68) این بررسی ها نشان دادند که Gpr41 می تواند تنظیم کننده تعادل انرژی میزبان باشد از طریق اثراتی که وابسته به میکروبیوتای روده و ظرفیت متابولیک آنها هستند. (شکل 1)
با فعالسازی GPCRها، پروپیونات و استات آزاد شدن پپتید yy (pyy) را تحریک می کند. pyy یک هورمون مشتق شده از سلول انترواندوکرین است که عموماً مانع از حرکت روده شده و سرعت عبور روده ای را تسریع می کند. و ممکن است شامل این اثرات واسطه ای Gpr41 باشد، چرا که موشهای Gpr41-/- که تنها با باکتریودهای تتایتوآ میکرون و متانوبروی باکتر اسمیتی کلنی شده اند، اثراتی مثل افزایش سطوح pyy در گردش خون، افزایش زمان عبور و کاهش استخراج کالری از غذا را نشان دادند.(68) Gpr41 نیز سنتز لپتین القا شده در اثر SCFA رامیانچگری میکند. (یک ادیپوسیتوکین با اثرات پلئیوتروپیک روی اشتها و متابولیسم انرژی).
SCFAها، نیز به عنوان لیگاندهای Gpr43 عمل می کنند و موشهای -/-Gpr43 به نظر می رسد از چاقی ناشی از رژیم غذایی پر چرب و مقاومت انسولین محافظت شده اند، حداقل به دلیل مصرف انرژی تنظیم شده توسط Gpr43.(70)
علاوه بر این تحریک Gpr43 توسط SCFA ها، التهاب را در مدلهای آزمایشی کولیت، آرتریت و آسم محدود می کند.(71) موشهای بدون میکروب که به دلیل عدم حضور باکتری که فیبر غذایی را تخمیر می کند، عاری از scfa بودند. التهاب تشدید شده ای را نشان دادند، شبیه به موشهای-/- Gpr43. (71) Gpr43 ممکن است یک رابطه مولوکولی بین رژیم غذایی متابولیسم باکتریال (معدی- روده ای) و پاسخهای ایمنی و التهابی ایجاد کند و می تواند احتمالاً در سرطان کولون نقش داشته باشد.(72)
به طور خلاصه میکروبیوتای روده از طریق چندین مسیر روی مصرف انرژی میزبان و عملکردهای ایمنی التهابی و متابولیک او اثر می گذارد. مخاط روده در مواجهه با محیط، میکروبیوتا و میزبان نقش مهم و قابل توجه در تمام این فرآیندها ایفا می کند.
میکروبیوتا و سندرم متابولیک
عقیده بر این است که سندروم متابولیک از طریق عملکرد متقابل عوامل مختلف ژنتیکی و محیطی ایجاد می شود. بر هم کنش پیچیده و ضعیف بین میکروبیوتای روده ای و سیستم ایمنی ذاتی ممکن است در عملکرد ناقص متابولیک دخیل باشد. (73) سندروم متابولیک، دیابت و چاقی با التهاب درجه پائین مشخص می شود و ادیپو کین ها نقشی محوری در آن ایفا می کند. (74) موشهای ob/ob که با آنتی بیوتیک (نورفلوکساسین و آمپی سیلین) درمان شدند، تغییراتی در میکروبیوتا نشان دادند و نیز مقاومت انسولین، گلیسمی ناشتا و تحمل گلوکز در آنها در مقایسه با موشهای ob/ob کنترل بهبود یافت همراه با کاهش در پارامترهای التهابی متابولیکی و سیستمیک (50). در بررسی شامل مدلهای تیره موش با سندرم متابولیک القا شده توسط ژنتیک (حذف شده Apo-AI) و رژیم غذایی، علاوه بر تغییرات کلی عمیق در تحمل گلوکز گونه های باکتریایی مانع- محافظ (بیفید و باکتریوم spp) کاهش و گونه های تولید کننده اندوتوکسین (دسولفوویبریوناسا) افزایش یافتند.(76) به نظر می رسید اساساً رژیم غذایی در مقایسه با تغییرات ژنتیک در این بررسی عامل قوی تری برای تغییرات ساختاری میکروبی باشد. علاوه بر تنظیم حساسیت انسولین وجود یا عدم وجود فلورا میکروبی می تواند متابولیسم کلسترول را تنظیم کند.(77) برخی شواهد نشان می دهند که T2D صرف نظر از چاقی می تواند بر ترکیب ساختاری میکروبیوتا تآثیر بگذارد همان طور که انتظار می رود با تفاوتهای اشاره شده بین بیماران چاق و دیابتی های نوع 2(79-78). T2D ممکن است همراه با غلبه باکتری گرم منفی در روده باشد، مثل باکتریودت ها (80)، و درواقع یک کاهش در باکتریود- پری و وتلا spp، با بهبود اندوتوکسمی متابولیک و کاهش مارکرهای التهابی سیستمیک در موشهای دیابتی مرتبط بوده است. پربیوتیک های خاص مثل الیگوفروکتوز می توانند بر ترکیب ساختاری میکروبیوتای تحت تغذیه با رژیم پر چرب اثر بگذارند بطوریکه ممکن است پارامترهای التهاب متابولیک را بهبود بخشند. (80)
گزارشی تازه، اثر شدید گیرنده ایمنی ذاتی Tlr5 را روی ترکیب ساختاری میکروبی و نتایج برای پاتوژنز سندرم متابولیک را نشان داد. (81) موشهای -/-Tlr5 هایپر فاژی را نشان دادند و پیشرفت سندرم متابولیک آنها با هایپر لیپیدمی هایپر تنشن، مقاومت انسولین و چاقی مشخص شد. محدودیت غذایی مانع از بسیاری اختلالات متابولیک مشاهده شده در موشهای Tlr5-/- شد، اما حتی موشهای -/-Tlr5 لاغر مقاومت انسولین را نشان دادند . جالب توجه اینکه تغییرات متابولیک در موشهای Tlr5 منجر به تغییراتی در ترکیب میکروبیوتای روده شد و انتقال میکروبیوتای تغییر یافته از موشهای Tlr5 به موشهای وحشی بدون میکروب فنوتیپ سندروم متابولیک را به بعدی ارائه می کرد. این داده ها نه تنها شواهد تجربی فراهم می کند مبنی بر اینکه سیگنال های ایمنی ذاتی در القاء سندروم متابولیک اهمیت زیادی دارد بلکه نشان می دهد که تغییر در میکروبیوتای روده ما می تواند برای القای سندروم متابولیک کافی باشد. این مقاله اخیراً توسط بررسی دیگری در رابطه با دو کلنی حیوانی متفاوت با نقص Tlr5 که در آن بیماری التهابی روده یا عملکرد بد متابولیک وجود نداشته به چالش کشیده شده است .(82)این مولفان تنها یک پاسخ CD4Tcellمعیوب به پاتوژن های تاژک دار مشاهده کردند. می توان اینگونه تصور کرد تفاوتهای میکروبیوتای روده بین دستگاههای حیوانی ازمایشگاهی یا تفاوت های بدست آمده در طی اشتقاق مجدد این حیوانات می تواند فنوتیپ های گوناگون در موشهای دارای نقص Tlr5 را توضیح دهد.
انتقال فنوتیپ های بیماری از طریق میکروبیوتا نیز برای کولیت (23) و چاقی (20) گزارش شده است. رابطه مثلثی جالب بین میکروبیوتا سیستم ایمنی درونی و عملکرد متابولیک امکان چشم اندازی کاملاً جدید برای بیماریهای مرتبط را فراهم می کند، که سئوالات مهم بسیاری را بر می انگیزد. نقشهای Tlr ها دیگر فراتر از Tlr5 چیست؟ کدام اختلال روده ای (مثل عفونت) می تواند اثرات درازمدت روی بیماری متابولیک داشته باشد؟ کدام فرآورده های متابولیکی میکروبیوتایی فراتر از SCFAها با سیستم ایمنی درونی تعامل دارد؟
علاوه بر مکانیسم های التهابی و ایمنی، مسیرهای دیگری نیز در رابط بین میکروبیوتای روده و سندروم متابولیک دخیل اند. میکروبیوتای ما آنزیم هایی تولید می کند که پلی ساکاریدهای مصرف شده را تجزیه کرده، از این رو جذب مواد مغذی را (بویژه کربوهیدرات)را ارتقاء می دهند و این منجر به افزایش لیپوژنز کبدی، مقاومت انسولین کبدی و هایپر انسولینی می شود. ثابت شده که مصرف زیاد فیبر غلات همراه با کاهش خطر T2D (دیابت نوع 2) است. ترکیبات غذایی مختلفی شامل فیبر گندم، اینولین، بتاگلوکان جو، و یا نشاسته با محتوای آمیلاز بالا روی جذب گلوکز اثر می گذارند ترشح انسولین را کاهش می دهند افزایش غلظت GLP1 و تولید scfa و جذب آن را بالا می برند. اگر چه هیچکدام از این بررسی ها اثرات رژیم غذایی را روی میکروبیوتای روده بررسی نکرده اند.
سئوالات بی پاسخ، جهت گیری های آینده و نکات نتیجه گیری
میکروبیوتای روده پستانداران در طی دهه ها بررسی شده است و ظهور تکنولوژی های جدید در طی چند سال گذشته امکان برداشتن گامی به جلو را فراهم کرده و نگرشهای بدیع چشمگیری ایجاد کرده است. اگر چه ما هنوز در دوره زمانی اخیر- به دنبال "جعبه سیاه" گشته ایم. در حالیکه توالیهای بزرگ ژنهای DNA ریبوزومی s16 تنوع بین فردی فوق العاده و پیچیدگی ذاتی میکروبیوتا را آشکار کرده، اکنون راهکارهای متاژنومیک اخیر به ما امکان تخمین این را می دهند که محتوای ژنی میکروبی 150 برابر بزرگتر از ژنوم انسان است و اکثر این ژنها عملکرد ناشناخته ای دارند. نیازی نیست بگوئیم که ما به سختی می توانیم پیچیدگی ای عملکردی بیشمار این استخر ژنی عظیم را برای رابطه دو طرفه میکروبیوم با میزبان تصور کنیم. بعلاوه ما هنوز چیزهای اندکی در رابطه با عناصر تشکیل دهنده جهان میکروبی روده می دانیم، مثل ویروسها و قارچهایی که ممکن است شبیه به اجزاء باکتریایی، متابولیسم و ایمنی و فیزیولوژی میزبان را به طور کلی تحت تأثیر قرار دهند. جنبه اصلی این خواهد بود که درکی صحیح از اثرات محیط روی میکروبیوتا بدست آوریم و اینکه پیامدهای چنین تغییرات ساختاری و عملکردی میکروبیوتا روی بیماری التهابی متابولیکی چیست؟ این بررسی ها که در اینجا مورد بحث قرار گرفتند فراتر از بررسی های اولیه درمورد رژیم غذایی بودند، بطور مثال روشن کردن پیامدهای طولانی مدت بالقوه درمان با آنتی بیوتیک در سنین مختلف زندگی اهمیت دارد. در آن متن آیا ((ناپدید شدن میکروبیوتا)) که اخیراً توسط بلایزر و فالکو پیشنهاد شد(4)، نقشی در چاقی و پیامدهای آن دارد؟ در واقع جالب است در یک الگوی معمول مرتبط با بیماریها یا شرایطی با تنوع چاقی و بیماری التهابی روده، پیچیدگی میکروبی در مقایسه با اجتماعات میکروبی روده در افراد سالم بطور اساسی کاهش پیدا کرده است. (87-29-20-17) راهبرد گزارش شده اخیر برای ((انسانی کردن)) میکروبیوتای تیره موشها می تواند پتانسیل بسیاری برای بررسی اثرات محیطی بر میکروبیوم در بافت ژنوتیپی خاص میزبان داشته باشد. شگفت آور اینکه میکروبیوم ممکن است حاوی trigger روده ای حیاتی باشد که محیط و میزبان را در چاقی به هم مرتبط می سازد. پیوند مدفوع توانسته نتایج امید بخشی در درمان عفونت کلوسترودیوم دیفی سایل داشته باشد و توانسته گزینه جالب دیگری برای درمان چاقی و سندروم متابولیک فراهم کند. در واقع یک بررسی کوچک اولیه روی پیوند مدفوعی در بیماران دارای سندروم متابولیک، اگر چه هنوز به شکل مختصر ارائه شده به سمت بهبود حساسیت انسولین اشاره داشت. باید گفت که چنین راهکاری ممکن است با سختیها و چالش های بسیاری روبرو باشد،مثل پیچیدگی عوامل غذایی، انتخاب و آماده سازی داوطلبان، زمان بندی مداخله، درمان دارویی فعلی و درمان پیشین آنتی بیوتیک. جدا از قید و شرط احتمالی بیماران و پزشکان هنوز سئوالات مهمی وجود دارد که باید قبل از آزمایش گسترده تر به آنها پاسخ داده شود.
مسیر های متنوع میزبان، که عمدتاً ناشی از سلولهای اپیتلیال هستند، در سالهای گذشته مشخص شده اند که می تواند واسطه اثرات میکروبیوتا روی متابولیسم باشد. این عوامل شامل fiaf،ampk،Gpr41، Gpr43،Glp2، سیستم اندوکانابینوئید و ... می باشد. عملکرد متقابل جهان میکروبی با میزبان خود، و تنظیم دو طرفه آن، یکی از مهمترین موضوعات تحقیقات زیست پزشکی خواهد شد و نگرش های دیگری در رابطه با میکروبیوتا، متابولیسم، سندروم متابولیک و چاقی به ما می دهد. درک بهتر تعامل بین رژیمهای غذایی خاص و میکروبیوم روده انسانی ما باید به پیشرفت راهنمای جدید برای تغذیه انسان در نقاط زمانی مختلف زندگی آنها کمک کند، کمک کند تا سلامت جهانی بهبود یابد و راه هایی برای جلوگیری یا درمان بیماریهای مرتبط بارژیم غذایی فراهم کند. در آخر ما باید آگاه باشیم که اغلب داده های مورد بحث در اینجا، اگر چه مجذوب کننده اند، اما بر مبنای بررسی هابر روی موشهاو عمدتاً با استفاده از حیوانات بدون میکروب یا knockout هستند. ارتباط این داده ها با بیولوژی انسانی نیازمند تحقیقات بیشتری است.